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    【Gut:用于胃癌二级预防的内镜随访的胃炎分期:对1755名患者进行的为期5年的前瞻性研究】 早期胃癌内镜切除手术

    时间:2018-11-09 08:04:26来源:银杏学习网 本文已影响 银杏学习网手机站

    原标题:Gut:用于胃癌二级预防的内镜随访的胃炎分期:对1755名患者进行的为期5年的前瞻性研究

    Rugge M, Meggio A, Pravadelli C, et al.Gastritis staging in the endoscopic follow-up for the secondary prevention of gastric cancer: a 5-year prospective study of 1755 patients. Gutdoi:10.1136/gutjnl-2017-314600

    在这个问题上已经知道了什么?

    ►►幽门螺杆菌是一种I类致癌物,其感染导致胃粘膜的一系列表型改变(炎症和胃粘膜萎缩)。

    ►►萎缩性胃炎是一种与癌症风险增加有关的癌前病变。目前的国际指南并未始终“列入”胃萎缩的严重程度/范围延伸(及其相关的癌症风险)。

    ►►胃炎分期可区分萎缩性胃炎与非萎缩性胃炎,最晚期的III-IV期胃炎,癌症进展的风险最高。

    ►►没有前瞻性的长期随访研究可用于支持临床实践中胃炎分期的预后影响。

    本文有哪些新发现?

    ►►这项前瞻性长期随访研究涉及1755名欧洲消化不良患者,他们接受了内镜检查和胃炎分期。在随访结束时,仅在入选III-IV期胃炎的患者中发现肿瘤性病变。

    ►►未发现原发性幽门螺杆菌阴性患者的癌症进展记录。

    ►►在高分期(III-IV)胃炎中,根除幽门螺杆菌并不能消除肿瘤风险。

    在可预见的未来,本文对临床实践有何影响?

    ►►在缺乏预测(血清学或分子)胃癌风险标志物的情况下,胃镜/活检评估胃炎分期代表了建立胃癌二级预防个性化策略的可靠临床生物学基础。

    ►►在根除幽门螺杆菌的患者中,针对胃癌二级预防的后续策略可以可靠地限制在患有高分期(III-IV)胃炎的患者亚组中。

    ►►由于其“固有”癌症风险,建议对高分期胃炎患者进行专门的内镜/组织学随访,即使是在幽门螺旋杆菌根除患者。

    ►►对于患有高分期(III-IV)胃炎的患者,建议内镜检查随访间隔为2年。

    ▌介绍

    胃癌(GC)是一种高度致死的恶性肿瘤,总体5年生存率低于25%。大多数为胃腺癌,特别是肠型的胃腺癌,与由长期炎症引发的机体粘膜的一系列表型变化相关。目前为止,幽门螺杆菌感染是慢性活动性胃炎最常见的病原体,也是胃非综合征性肿瘤发生的最常见的病因。在发生萎缩性变化之前对幽门螺杆菌感染的一级预防和根除幽门螺杆菌是预防GC的最有效方法。在患有广泛胃粘膜萎缩的老年患者中根除幽门螺杆菌也已显示可降低异时和原发性GCs的发病率。现在有一个广泛的共识,即所有感染的患者都应该接受治疗,无论其年龄或胃粘膜病变的严重程度如何。

    超过95%的胃腺癌出现在萎缩性粘膜中。胃粘膜萎缩包括常驻腺体单位的绝对丧失和天然腺体向肠上皮化生的转化或解痉多肽表达化生。这些新的化生或转分化上皮细胞群可能去分化并获得肿瘤细胞的大部分生物学特征,除了侵入能力(上皮内瘤形成(IEN),以前称为异型增生)。最终,细胞可能通过丧失其凝聚力而获得侵袭性癌症的表型。

    现有数据表明胃萎缩的扩展和地形分布与GC的风险平行,并且一些国际指南表明患有“广泛的”萎缩性胃炎的患者应该是内镜随访方案的候选者。相反,对于非萎缩性胃炎,没有明确的内镜检查随访指征。基于从胃窦粘膜和泌酸粘膜获得的活组织检查样品中的萎缩评分的胃炎分期系统将进展期中GC的风险从0到IV进行了排序,并且将高风险分期III和IV指定为癌前病变,需要专门的随访。

    1775名患者通过在初始内窥镜检查程序中获得的一组标准化胃活检标本的组织病理学检查相关的胃炎分期(OLGA)评估量化每个不同操作环节相关的癌症风险。一个必然的目的是确定在更晚期的OLGA分期患者中根除幽门螺杆菌感染是否可以降低或消除GC的风险。

    ▌患者和方法

    入组患者(T-0)

    这项前瞻性随访研究纳入了1755名消化不良患者队列,这些患者于2011年至2013年期间在位于东北亚高山地区的罗韦雷托医院的胃肠科接受了初始(T-0)食管胃十二指肠镜检查(EGD)。意大利的区域GC发病率(按世界人口标准化)为8.6 / 100000 /年。患者由他们的社区全科医生转诊并由医院胃肠病学家进行评估。使用奥林巴斯视频内窥镜,由两位经验丰富的内窥镜医师对咪达唑仑镇静的患者进行口咽麻醉下的所有程序。

    所有患者在内窥镜检查程序之前至少停止质子泵抑制剂(PPI)治疗10天(如果有的话)。同意参与并提供知情同意书的成年患者(即年龄在18岁或以上),如果他们之前没有任何类型的胃食管手术,过去或初始检测(T-0)EGD时没有发现胃食管肿瘤性病变,则纳入试验。

    活检方案

    根据更新的悉尼系统方案获得胃活检标本(两个样品来自胃体、两个样品来自胃窦、一个样品来自胃角)。每位患者的标本放在两个单独的10%福尔马林罐中提交给病理科,一个包含来自胃体的样品,一个包含来自胃窦和胃角的样品。

    幽门螺杆菌状态

    根据幽门螺杆菌状态将患者分为以下几类:(1)幽门螺杆菌阳性,当组织病理学检查(幽门螺旋杆菌改良的Giemsa染色)显示胃粘膜中有典型的弯曲细菌; (2)先天幽门螺杆菌阴性,当组织学上未记录到活动性感染,未报告根除治疗史时;(3)幽门螺杆菌根除,在患者入组前或本研究期间有记录的根除病史。入组时,建议对所有幽门螺旋杆菌阳性患者进行幽门螺杆菌根除治疗。

    组织病理学报告

    在所有情况下,根据OLGA 2008指南教程评估包括胃炎OLGA分期的组织学报告。根据Padova国际分类将肿瘤病变的组织学谱分为三大类:(1)低级IEN(LG-IEN,低级别上皮内瘤病),(2)高级IEN(HG-IEN,高级别上皮内瘤病)和(3)侵袭性腺癌。根据当前的WHO标准对侵入性GCs在病理上进行分期。

    使用k 统计学在代表性的73个病例活组织检查中评估胃炎分期和IEN等级评估的观察者间一致性(两个病理学家,一个本地,另一个属于协调中心)。对于胃炎分期,k值为0.69(95%CI 0.46至0.92),对于IEN等级,k值为0.65(95%CI 0.41至0.88)。两个k值代表“实质上一致”。

    随访(T-1)

    根据胃炎分期确定随访时间表,详述如下。图1显示了患者在T-0和T-1(最后一次内窥镜检查时)的胃炎分期,还显示了胃炎分期对随访时间表的遵守情况以及随访时间。所有参与内窥镜检查随访的患者(II、III和IV期)至少进行了两次内窥镜检查。总共进行了254次内窥镜检查。对于接受两次以上内窥镜检查的25名患者,只考虑初始(T-0)和最后一个检查(T-1)。

    图1:该图显示了患者在入组时(T-0)和随访结束时((T-1)仅111例接受检查内镜检查)的分期分布情况。肿瘤病变的患病率也与肿瘤形成时检测到的胃炎分期一起显示。FU表示随访,mths表示月,r表示范围。

    胃炎0-I期

    出于道德原因并根据现行指南,未建议对0或I期胃炎患者进行内镜检查随访。在研究结束时(2016年12月),重新评估所有这些患者的临床病史。除了邀请每位患者进行临床评估和完善病史外,还对他们的转诊医生进行了访谈,搜索了区域医院出院记录,并咨询区域医疗保健系统提供区域癌症和死亡登记。搜索的终点包括任何胃上皮恶性肿瘤(包括上皮内)和非上皮胃肿瘤。还记录了任何GI临床事件。

    胃炎II、III和IV期

    患有II期胃炎的患者被要求在初始内窥镜检查后2年进行随访内镜检查,患有III期或IV期胃炎的患者要求在初始内窥镜检查后1年进行随访内镜检查。活检取样方案与初始(T-0)内镜检查采用的相同; 并从任何可见的病灶中额外获得活组织检查样品。

    重要状况

    通过居民人口档案连锁的记录评估所有患者的重要状况,这些可从区域医疗保健系统获得。每位患者累计进行随访分析的人员时间为从入组日期到胃肿瘤发生、死亡、移民或最后可用的随访(即2016年12月31日),以先发生者为准。

    统计学方法

    x2检验用于评估比例的差异,单因素方差分析评估OLGA分期的平均值差异。Somers"D检验用于测量T-0和T-1组织学之间的相关性。在随访结束时(7/1755)出现的少数肿瘤事件阻止了Cox比例风险模型的多变量分析的应用。因此,仅进行Kaplan-Meier分析以比较T-0期0–II期患者与III-IV期患者的肿瘤发生率。所有P值均为双侧; P值小于0.05被认为是显著的。所有统计分析均使用SAS V.9.4进行。

    ▌结果

    患者入组人数(T-0)和随访时间

    该研究包括连续1755名消化不良患者(平均年龄=52.7,范围=18-88;男性789人,女性966人,男女比例(M:F)为0.82)。最大的一组患者患有0期胃炎(1362名受试者; 77.6%),其次是I期(253名受试者; 14.4%)和II期(88名受试者; 5.1%)。有37名患者(2.1%)为III期,15名患者(0.85%)为IV期。因此,具有高风险分期(III-IV)的患者总数为52(占整个研究人群的2.9%(T-0))。

    在T-0期,603名患者(34.4%)患有幽门螺杆菌感染,220名患者(12.5%)有根除幽门螺杆菌的记录;有932例(53%)幽门螺旋杆菌阴性患者。因此,46.9%的患者有活动幽门螺杆菌感染或根除记录。

    1755例患者的平均随访和中位随访时间分别为52.7和54.9个月(范围:11.1-73.0)。临床随访的1644例患者的平均随访时间和中位随访时间分别为53.6和55.6个月(范围:11.5-73.0)。在接受内镜随访的111例患者中,平均随访时间和中位随访时间分别为37.8 和37.1月(范围:11.1-64.3)。

    临床随访(T-1)

    根据目前的国际准则和出于道德方面的考虑,胃炎0-I分期的患者(共1615例)不建议内镜随访。在T-0期,140例(20.7%)II期、III期或IV期的患者中有29例(分别为18、5和6例)失访(见下文)。通过访问患者或其转诊医师,并通过检查如上所述的不同记录,获得关于这些患者的临床结果的信息。这1644名患者的平均随访时间为53.6个月(范围:11.5-73.0)。在这些患者中,研究期间未发现上皮性胃恶性肿瘤。可用记录记录了两例GI间质瘤(GIST)和一例神经鞘瘤。

    内镜随访(T-1)

    在T-0期间的140名II、III或IV期患者中,111名(79.3%)接受了内镜随访和活检取样。在29例未接受内镜检查的患者中(临床随访的平均和中位时间分别为48.0个月和54.9个月;范围:10-73),临床上未诊断出肿瘤性病变。

    OLGA分期的胃炎结果

    所有入组II期的70名患者均为幽门螺杆菌阴性者(T-1); 在这些患者中,有13人已进展至III期,20退回至0-I期。在退回的这20名患者中,没有一名在T-0时幽门螺旋杆菌阳性。在研究期间,17名幽门螺杆菌根除;3名幽门螺旋杆菌阴性。

    在T-0的32名III期患者中,3名进展至IV期。这3名患者都已在T-0和T-1之间成功治疗幽门螺旋杆菌。在10名患者中记录了从III期到II期的回归,并且在5名患者中记录了从III期到I期的回归(没有观察到回归到0期)。所有这15名患者都有根除幽门螺杆菌的记录。

    有9名患者入组为IV期:其中2名退回至III期,4名退回至II期。在这些患者中的8名中,在T-0和T-1之间的幽门螺杆菌根除是成功的。值得注意的是,从IV期退回到III期的两个病例中的一个在T-1处显示同步的LG-IEN。

    通过临床病理行为(回归或未改变vs进展)对病例进行分类,II期(低风险)与III期和IV期(高风险)相比,与更有利的临床病理行为显著(P=0.0002)相关。在入组时0期、I期和II期的患者中未发生肿瘤性病变。

    瘤形成事件(T-1)

    肿瘤性病变仅在入选时为III期和IV期的患者中发生,并且共接受随访159.6 人年。总体而言,记录了7个发生的肿瘤性病变(LG-IEN=4例;HG-IEN=1例,GC=2例;肿瘤性病变发生率=0.4%)。所有肿瘤性病变均发生于广泛萎缩的患者(III期=4例;IV期=3例)。所有发生的肿瘤都是在幽门螺杆菌根除的患者中检测到,在幽门螺杆菌阴性患者中没有检测到瘤形成。形成肿瘤的7名患者中的3名(2名LG-IEN和1名HG-IEN)在T-0时呈幽门螺旋杆菌阳性,并且在T-1随访中记录了成功根除。局部侵袭性癌症(T(pTNM)值:2和3)均为肠型。

    在发生肿瘤病变的7名患者中,入组(T-0)和记录肿瘤病变(T-1)之间的平均时间为31个月(中位数24;范围23-49)。发生肿瘤性病变的患者的平均年龄为66.9岁(范围:61-77)。值得注意的是,在入组为III期胃炎的37名患者中,14/37为60岁或更年轻,并且没有一例发生肿瘤事件。23/37年龄超过60岁,在随访结束时4/23记录了肿瘤病变(发病率=每1000患者年60.0)。IV期不包括年龄小于60岁的患者。

    发生肿瘤病变的风险随着胃炎的基线分期而显著变化,0期、I期和II期(95%CI 0至0.4)患者为零,III期患者为每1000人年36.5(95%CI 13.7 to 97.4),IV期患者为每1000人年63.1(95%CI 20.3至195.6)。图2显示了当患者分层为低风险(0,I和II)和高风险(III和IV)分期时,入组时与OLGA分期相关的肿瘤风险(P <0.0001)。

    图2 Kaplan-Meier分析发生胃肿瘤病变的患者(根据入组时(T0)的胃炎OLGA分期分组)比例,0、I和II期vsIII-IV期(P <0.0001)

    ▌讨论

    2017年,全球将约有一百万新的GC病例被诊断出来; 他们中的大多数将处于晚期阶段,预计5年生存率不到25%。超过90%的这些恶性肿瘤会出现在当前或过去幽门螺旋杆菌感染的患者身上,主要是在胃粘膜萎缩的背景下。

    幽门螺旋杆菌是胃萎缩的中心病原体,而后者又是大多数非综合征性胃癌出现的背景。在这一确凿证据下,根据胃炎的分期、对胃萎缩范围和地形的半定量评估预测的癌症风险,对患者进行分层,已得到广泛认可。

    支持这种分期方法临床可靠性的证据主要来源于回顾性队列研究,其中胃炎分期的预后影响仅经过回顾性验证。这些早期经验提供了宝贵的证据,建立了使用两种分期系统之一(OLGA和胃肠道化生评估(OLGIM))的建议。

    目前的研究是第一个应用OLGA分期的前瞻性研究:为了本研究的目的,我们在2011年至2013年期间在亚高山意大利地区医院的胃肠病科连续招募了1755名消化不良患者;所有胃活组织检查根据方案采集,并在初步诊断时进行OLGA分期。这对于确定每位患者应该如何随访至关重要,因为伦理考虑因素和当前临床指南都清楚地表明,没有或最小的胃粘膜萎缩(OLGA 0期和I期)的患者不应进行进一步的侵入性诊断程序。

    这种没有替代方法的方法导致缺乏关于低风险分期患者胃粘膜进展的直接组织病理学信息,并且可能被视为该研究的缺点。然而,这被稳定的社区、该地区初级保健提供者和胃肠病学家的可靠互联网络、区域医疗保健系统维护的中心登记处的结合所抵消。采用多方面的方法,包括与患者及其提供者进行访谈、仔细阅读中心的登记,并审查每个患者在研究期间可能被记录的任何地区医院的出院摘要,我们可以自信地确定没有进行随访内镜检查的患者都没有胃事件或诊断出任何相关的胃上皮病变。对我们广泛(多方面)调查的准确性的间接证明是在低风险分期人群中诊断出三例非上皮恶性肿瘤(两个GIST和一个神经鞘瘤)。然而,不可否认,我们可能仍然错过了未寻求医疗护理的无症状患者发生的病变。

    患者在入组时的分期分布基本上与在类似和不同流行病学背景下进行的其他研究中报告的分布相当。随着每个分期的增加,患者数量显着减少(从0期的78%到IV期的1%),同时年龄和M:F比率均增加,特别是在IV期。该模式与多步胃癌发生的生物学概念(即癌症风险随年龄增加)和胃癌前病变和肿瘤病变的流行病学特征一致。在作为III期入组的患者中,肿瘤事件仅在60岁以上的受试者中发展,并且所有登记为IV期的患者年龄超过60岁:这些特征将第七个十年定义为选择性癌症风险; 谨慎地说,考虑的患者数量会建议谨慎接受60岁作为“判别”年龄。

    在接受内镜随访的70例(81%)T-0时II期患者中,有57例萎缩退回或未进展,但13例患者(18%)进展至III期。在纳入III期的32例患者中,15例(47%)降级至低风险分期,在纳入IV期的9例患者中有4例(44%)退回至低风险分期。总体而言,41例T-0期III或IV期患者中有7例(17%)发生肿瘤。所有这些变化都发生在成功治疗幽门螺杆菌的患者身上。这些发现支持该声明,如在“京都全球共识报告”第4节中表示的,尽管根除治疗在低风险和高风险分期都是有益的,但它不能完全将时钟重置为零(即,它不能抵消由以前的长期感染引起的GC风险)。

    我们的研究有三个可能的缺点需要考虑。首先,我们仅通过组织学评估了幽门螺旋杆菌的存在,这种方法在存在广泛的肠上皮化生时敏感性降低。因此,我们归类为幽门螺旋杆菌根除的一小部分患者可能在(未取样的)非肠道粘膜中仍然携带幽门螺旋杆菌。其次,正如所有基于广泛过程的有限抽样的情况一样,我们不能排除在某些情况下被解释为回归或进展的案例与抽样误差相关的可能性。第三个限制是在评估胃肿瘤风险时缺乏多变量分析(Cox回归分析),这是由于在随访期间遇到的少量肿瘤事件所代表的结构限制。更广泛地使用高放大率内窥镜检查(一种检测萎缩的准确方法)将通过将内窥镜检查与组织学分期相结合,潜在地提高萎缩评估的灵敏度。

    在随访结束时(T-1),肿瘤病变的总体患病率为0.4%,并且在入组时具有高风险分期的患者中检测到所有肿瘤进展病例。发生肿瘤性病变的风险随着胃炎的基线分期而显著变化,0、1和II期患者为零,III期患者为每1000/年36.5,入组IV期患者为每1000/年63.1。这些数据证实了在幽门螺杆菌根除后为高风险OLGA分期(III和IV)患者提供内镜随访的临床和伦理优先权,并为“京都全球幽门螺杆菌胃炎共识报告”的指导方针提供进一步支持。

    然而,我们的数据表明,胃窦- 胃体扩散性胃萎缩患者的3年间隔(由胃癌前病症和病变管理和其他国家指南推荐)可能太长。在我们的系列中,入组和瘤形成检测之间的最短间隔为23个月(在患有III期胃炎的患者中)。因此,在初始诊断为高风险分期后24个月为患者提供随访内镜检查可能是明智的(并且年龄超过60岁的患者也可包括在“警报-临床情况”中)。

    总之,这项针对1755例消化不良患者的临床和流行病学定义明确的稳定队列的长期前瞻性研究已经实现了三个主要目标。首先,它证实了OLGA分期提供了标准化的易于理解的诊断格式,更重要的是,它是胃上皮肿瘤病变(包括GC)风险的可靠预测因子。其次,它表明在5年内,幽门螺杆菌阴性患者中没有出现肿瘤病变,进一步支持幽门螺杆菌在胃癌发生中的主导作用。最后,它提供的证据表明,在高分期患者中根除幽门螺杆菌不能消除肿瘤进展的风险。后一发现需要在其他流行病学背景下进行评估,其中宿主和环境因素(包括微生物群的调节)可能影响肿瘤风险。

    -THE END-

    不 一 样 的 消 化 科

    翻译 / 张灵 | 编辑 / 叶峰

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